Foran 300 andre håbefulde teenagere vandt Penélope Cruz som 15-årig en audition for unge talenter, hvilket førte til en lang række spanske tv-produktioner og spillefilm. Således blev Cruz, (ligesom landsmanden Antonio Banderas), opdaget af instruktøren Pedro Almodóvar. Han castede hende til succeserne 'Kødet skælver' og 'Alt om min mor' - begge film der gjorde Penélope Cruz berømt, og det næste skridt blev naturligvis Hollywood. 

I 'Vanilla Sky' (2002) gentog hun sin egen rolle fra den spanske originalversion fra 1997 kaldet 'Luk øjnene op'. I den amerikanske udgave spillede hun overfor Tom Cruise, med hvem hun senere dannede par. Nu er hun kæreste med sin landsmand Javier Bardem.

Penélope Cruz' seneste år har været suveræne med roller i film som 'Volver', 'Brudte favntag' og 'Nine', og det hele kulminerede i 2008, hvor hun modtog en birolle-Oscar for 'Vicky Cristina Barcelona'.

Film i udvalg

'Masked and Anonymous' (2003)
'Don't Tempt Me' (2001)
'Blow' (2001)
'All the Pretty Horses' (2000)
'The Hi-Lo Country' (1998)
'The Man with Rain in His Shoes' (1998)
'Luk øjnene op' (1997)
'El Amor perjudica seriamente la salud' (1996)
'Belle epoque' (1992)
'Spis mig' (1992)