Den latterligt prangende, homoseksuelle, østrigske modereporter Brüno ønsker at blive berømt, koste hvad det vil.

Brüno er vild med modeshowet i Milano, snyder sig ind på Prada-catwalken iført en velcrodragt, men bliver anholdt og frosset ud af den europæiske modeverden.

Han beslutter at tage til Los Angeles, men han får ikke den store succes, som han havde håbet på.

Brüno og kameramanden Lutz’ homoseksuelle forhold går skævt, så Brüno beslutter sig for at blive ”straight”, da man tilsyneladende er nødt til at være heteroseksuel i Hollywood, hvis man skal få sit helt store gennembrud.

Brüno rejser derfor til Alabama for at ændre sine seksuelle præferencer, og her prøver han lidt af hvert: at gå ind i hæren, hænge ud med bondeknolde på jagt, date en præst, som arbejder med at omvende bøsser, deltage i et sexparty osv..

Til sidst får Brüno sit gennembrud og bliver berømt... men ikke lige på den måde man forestiller sig!

'Brüno' er et komisk gensyn med Sascha Baron Cohen ('Borat').