20 år efter den sidste Rambo-film har John Rambo (Sylvester Stallone) trukket sig tilbage til det nordlige Thailand på grænsen til det ekstremt borgerkrigshærgede Burma.

En gruppe kristne hjælpearbejdere opsøger ham for at få beskyttelse til at bringe mad og medicin til det forfulgte "Karen" folk, der bor langs Salween floden inde i Burma.

Mindre end to uger efter Rambo har ført dem ind i landet, får han besked om, at hjælpearbejderne er forsvundet og sandsynligvis er blevet taget til fange af den burmesiske hær.

Myndighederne kan intet stille op, og Rambo påtager endnu en umulig mission; at samle lejesoldater og redde gruppen.

Udover at spille titelrollen har Sylvester Stallone skrevet manuskriptet, instrueret og produceret 'Rambo'.