I 'Grusomme mig 2' har Gru forladt sin skurkelivsstil til fordel for sine tre adoptivdøtre Margo, Agnes og Edith og lever nu et fredeligt liv som alenefar. Hans hverdag går med at passe pigerne og holde huset rent og pænt.

Idyllen varer dog ikke længe, for Gru bliver kidnappet af agenten Lucy Wilde og ført til Anti-Skurke Forbundet, den verdensomspændende organisation, der har til formål at bekæmpe kriminalitet og anden skurkagtig aktivitet.

Gru får til opgave at standse den nyeste trussel, slynglen Eduardo, og den nu pensionerede skurk er den perfekte kandidat - han ved nemlig, hvordan skurke tænker.

Med lidt hjælp fra sin assistent, Dr. Nefario, sine gule hjælpere og pigerne skal Gru redde verden… igen.

På dansk er det Søren Sætter-Lassen (Marie Krøyer), der låner sin stemme til Gru, ligesom han gjorde i den første film.

Grus sjove, gule væsner - kaldet minions - har deres eget sprog og får i 2015 deres egen spin-off-film.

'Grusomme mig 2' kan også ses med dansk tale i 2D.