Da 'Resident Evil: Extinction' tager sin begyndelse, er der gået tre år.

Den T-virus, som The Umbrella Corporation slap ud, har forvandlet det meste af Jordens befolkning til zombier. Resten er døde… eller lever et omflakkende liv i konstant søgen efter konserves, benzin og andre fornødenheder.

Claire (Ali Larter) holder med held sammen på sin lille gruppe af overlevende, der konstant er i bevægelse med deres karavane af pansrede køretøjer. Men de har ikke noget mål… ikke før Alice (Milla Jovovich) dukker op. Hun giver dem håb om, at der måske er et sted i Alaska, hvor T-virussen ikke har hærget.

Alice er den enlige overlevende, der dukkede op fra Umbrellas underjordiske forsøgslaboratorium, hvor virussen blev skabt. Hun har kæmpet sig ud af kløerne på Umbrella og overlevede flugten fra Raccoon City, som var inficeret med blodtørstige zombier.

Efter Umbrellas genetiske eksperimenter er Alice i besiddelse af ufattelige kræfter, som dog også er en sladrehank, der kan afsløre hendes position for den mægtige Umbrella Corporation.

I tredje kapitel af 'Resident Evil'-trilogien – baseret på computerspillet af samme navn - tager instruktøren Russell Mulcahy handlingen ud i den brændende ørkensol, hvor Milla Jovovich som Alice får selskab af Oded Fehr, Ali Larter og Mike Epps som andre seje overlevere.

'Resident Evil: Extinction' har manuskript af Paul W.S. Anderson.