Filmen 'On the Road' foregår i 1940ernes USA, hvor den unge, fattige forfatter Sal Paradise (Sam Riley) lige har mistet sin far. Han drager nu på en rejse over Amerika med sin ven og forbillede, Dean Moriarty (Garrett Hedlund).

Turen bringer dem til mange egne af landet, hvor de møder en række kulturpersonligheder - heriblandt Old Bull Lee (alias William S. Burroughs, spillet af Viggo Mortensen), hans kone Jane (alias Joan Vollmer, spillet af Amy Adams) og Carlo Marx (alias Allen Ginsberg, spillet af Tom Surridge).

Filmen er baseret på Jack Kerouacs berømte Beat-roman af samme navn fra 1957, der var en halvvejs selvbiografisk skildring af forfatterens oplevelser.

Allerede i 1979 købte Francis Ford Coppola (The Godfather) rettighederne til en filmatisering, men først nu er det lykkedes for ham at søsætte projektet. Coppola producerer, mens Walter Salles, der blev hyldet for 'Motorcykel dagbog' i 2004, instruerer.

På rollelisten ses en blanding af unge talenter (Sam Riley fra 'Control', Garrett Hedlund fra 'TRON: Legacy' og Kristen Stewart fra Twilight-serien) og garvede kræfter (Viggo Mortensen, Steve Buscemi).