I 'Scream 4' vender Sidney Prescott (Neve Campbell) tilbage til hjembyen Woodsboro, der for år tilbage var kulisse for en stribe legendariske mord.

Sidney, der nu er succesfuld forfatter, er i byen for at promovere sin nye selvhjælpsbog, men besøget bliver også et glædeligt gensyn med de gamle venner og nu ægtefolk Sheriff Dewey (David Arquette) og Gale (Courteney Cox).

De er dog ikke de eneste, som byder hende velkommen hjem. Den frygtede morder viser sig igen, og Sidneys fortid bliver genoplivet, for det lader til, at den eneste Ghostface har ventet på i alle disse år er netop hende.

'Scream 4' er gysermesteren Wes Craven opfølger til filmene, der redefinerede horrorgenren i 1990'erne.