Kaptajn Malcolm Reynolds er veteran fra den galaktiske borgerkrig og lever nu af at leje rumskibet Serenity ud som fragtskib. Det er dog ikke altid, at det, han fragter, kan tåle dagens lys.

Han står i spidsen for en lille, farverig besætning, men da han tager to passagerer ombord, en ung læge og hans telepatiske søster, skal det vise sig få uoverskuelige konsekvenser. De er på flugt fra den kollation, der nu har overherredømmet i universet og som ikke skyer nogen midler for at finde den unge pige.

Besætningen, der tidligere var godt tilfreds med at leve på universets yderkanter, er nu fanget mellem Universal Alliances enorme militærmagt og de uhyggelige, kannibalistiske Reavers.