James Franco er født og opvokset i Palo Alto, Californien. Da han læste på UCLA begyndte han til drama for at komme sin generthed til livs, og sådan startede karrieren. Han landede sin første rolle i TV-serien ’Freaks and Geeks’ (1999), som desværre kun fik en sæson, på trods af en kult-følge.

Da Franco i 2001 fik rollen som James Dean i en TV-filmatisering af den kendte stjernes liv, åbnede det for alvor dørene til Hollywood. Gennembruddet kom året efter, da han blev castet til rollen som Harry Osborne i Sam Raimis 'Spider-Man' og dens efterfølgere.

Siden har Franco vist sig som en af branchens mest arbejdsivrige og varirerende skuespillere, og han har både gjort sig i komedier (Pineapple Express, This is the end), som seriøs skuespiller (Milk og Oscar-nomineret i 127 Hours), som instruktør på sine egne værker (The Disaster Artist), forfatter og Oscar-vært.

Han er bror til skuespilleren Dave Franco.