'Marmaduke' handler om en 100 kilos tung teenage Gran Danois hund, der stikker ud hvor end den befinder sig. 

Hunden ejes af familien Winslow og har for længst forladt det nuttede hvalpestadie og udviklet sig til en lidt kluntet, men splejset, kæmpehund.

Marmaduke er ret upopulær og på grund af sin gigantiske størrelse som regel lidt af en uforskyldt ulykkesfugl, men pludselig får den chancen for et helt nyt liv, da familien Winslow flytter til byen.

Dér forelsker Marmaduke sig hovedkulds i en hot afghansk jagthund, Jezebel, og begynder at gå i byens hundepark for at finde sin plads i hierarkiet blandt de øvrige hunde. 

Marmaduke erfarer snart, at det er hvem du er inderst inde, der afgør om du i virkeligheden er en god hund.

På rollelisten til 'Marmaduke' finder man bl.a. William H. Macy.