Familiefilmen 'Mugge og hans mærkelige hjerne' foregår bl.a. på Basserup Kommuneskole, hvor eleverne på deres første dag efter sommerferien skal til prøve. Og da den ellers så glade dreng Mugge viser sig at have en hjerne, der er så mærkelig, at hans svar får computeren til at eksplodere, går hele systemet i panik.

Mugge sendes omgående i specialklasse og spås en sort fremtid. Han beslutter sig derfor for at starte sin egen skole. En skole hvor der er plads til børn med mærkelige hjerner. Han døber skolen Friheden.

Samtidig begynder Mugges bedste veninde Sofia på den militante eliteskole Killer Instinct School System. Mugge og Sofia glider langsomt fra hinanden, og snart hænger deres venskab i en tynd tråd.

Da konkurrencen "Kommunemesterskabet i skole" annonceres, optrappes Mugge og Sofias konflikt yderligere. Men pludselig hærger et gigantisk gensplejset monster af en puddelhund kvarteret, og de to tidligere venner bliver tvunget til at samarbejde på trods af deres forskelligheder.

Filmen er en fortsættelse til Mugge & vejfesten fra 2019 og er baseret på bogserien af samme navn, der er skrevet af Mikael Wulff og Anders Morgenthaler - også kendt som Wulffmorgenthaler.