Med sit søvnige, men meget karismatiske udseende blev Benicio Del Toro hurtigt garant for en god præstation. Han startede i mindre roller, fx som skurk i 'License To Kill' (1989), men han huskes nok bedre som uforståelig svindler i 'The Usual Suspects' (1995). Herefter var det slut med at være relativt ukendt.

Det blev til en rolle i 'The Fan' (1996) og i 'Fear And Loathing In Las Vegas' (1998), hvor han spillede den syrede Dr. Gonzo. Respekten for den talentfulde skuespiller nåede nye højder efter den Oscarvindende præstation i 'Traffic' (2000), og tre år senere fik han en nominering for sin rolle i '21 Grams' over for Sean Penn og Naomi Watts. I 'Sin City' (2005) spillede han uheldig undercoverbetjent, mens han i den todelte 'Che' (2008) portrætterede oprørslederen Che Guevara.