Karrieren begyndte som model, men efter et universitetsophold i USA og undervisning i skuespil fik Famke Janssen roller ved filmen. Hun debuterede i thrilleren 'Fathers & Sons' (1992) og brød igennem med et brag som den særdeles sexede James Bond-pige, Xenia Onatopp, i 'GoldenEye' (1995). Det førte til en del biroller i underholdningsfilm som fx 'Deep Rising' (1998) og 'The Faculty' (1998). Gennembruddet kom med rollen som Jean Grey i de tre X-Men-film (2000-06). Siden spillede hun bl.a. Liam Neesons kone i Taken-trilogien (2008-14).