Michelle Pfeiffers karriere startede med små roller, der tydeligvis beroede på blondinens udseende, hvilket eksempelvis gør sig gældende i 'Grease 2' (1982) og 'Scarface' (1983). Rollerne fik dog efterhånden mere dybde, og hun blev Oscarnomineret for både 'Dangerous Liaisons' (1988) og 'The Fabulous Baker Boys' (1989).

I 'Frankie and Johnny' (1991) spillede hun overfor Al Pacino, hvor hun som udslidt servitrice leverede en af sine bedste roller. Året efter var Michelle Pfeiffer Catwoman i 'Batman Returns' (1992), der uden tvivl er blevet hendes mest berømte rolle. Hun hittede igen som skolelærer i 'Dangerous Minds' (1995), og Pfeiffer har siden spillet overfor en imponerende række af Hollywoods mest eftertragtede og etablerede herrer som Sean Connery, Jack Nicholson, George Clooney, Robert Redford og Harrison Ford.