Sean Penn begyndte sin skuespillerkarriere med en kort optræden i tv-serien ’Det lille hus på prærien’ i 1974. I 1981 havde Penn sin spillefilmdebut, hvor han medvirkede i spillefilmen ’Taps’, og han havde efterfølgende en bred vifte af filmroller. 

Efter 13 års skuespil i filmbranchen fik Penn sit gennembrud og sin første Golden Globe for bedste birolle med filmen ’Fanget i fortiden’ (1993). Karrieren blev ved med at vokse, da Penn i 1996 fik sin første Oscar-nominering og endnu en Golden Golden-nominering for filmen 'Dead Man Walking' i 1995. 

I de efterfølgende år blev det ved med at gå godt for Penn, og Oscar- og Golden Globe-nomineringerne blev ved med at komme for bl.a. filmene ’Dur og mol’ (1999) og ’I Am Sam’ (2001). Sean Penns skuespillerkarrieres højdepunkt var i årene 2004 og 2009, da han vandt to Oscars for filmene ’Mystic River’ (2004) og ’Milk’ (2008). 

Sean Penns andet talent inden for filmbranchen er, at han er instruktør. Han gjorde sin spillefilmdebut som instruktør med filmen ’The Indian Runner’ (1991), og efterfølgende instruerede han lavbudgetfilmenen ’The Crossing Guard’ (1995) og ’Løftet’ (2001). I 2007 udkom hans fjerde film ’Into The Wild’, der høstede kritikerros og to Oscar-nomineringer.