Hun studerede skuespil i Cambridge, og inden da havde Rachel Weisz været model, siden hun var 14 år gammel. De første roller var i engelske tv-serier og mindre filmproduktioner men efter den internationale 'Stealing Beauty' (1996), indspillede hun flere amerikanske mainstreamfilm som 'Chain Reaction' (1996) og 'The Mummy' (1999).

Sidstnævnte var et stort hit, og Rachel Weisz blev et velkendt ansigt. Hun har siden ofte vekslet mellem mainstream som 'Constantine' (2005) og mere kunstneriske produktioner som 'The Fountain' (2005). Hun har også cementeret sit navn med film som 'The Constant Gardener' (2005), der resulterede i en Oscar, og 'The Fountain'.