I 'Once Upon a Time in the West' (Vestens hårde halse) når det hurtigt voksende, amerikanske jernbanenet efterhånden langt mod vest, og langs en af dens forgreninger, i grænsebyen Sweetwater, krydses de fire hovedpersoners veje: 

En ung kvinde (Claudia Cardinale) søger en frisk start efter mordet på hendes familie, den fredløse Cheyenne (Jason Robards) er på flugt fra en anklage for en forbrydelse han ikke har begået. Frank (Henry Fonda) arbejder for den lokale jernbanematador og rydder alle forhindringer af vejen. Endelig spiller den mystiske Harmonica (Charles Bronson) sørgmodige melodier på sin harmonika, og går ikke af vejen for hævn.

'Once Upon a Time in the West' er fuld af ikoniske øjeblikke – bl.a. den 14 minutter lange, ekstremt dvælende optakt på togstationen, Claudia Cardinales ankomst til præriebyen, drengen, der kommer løbende ud på trappen og ser, at hele hans familie er mejet ned.

Leones intense ultra-nærbilleder, hysteriske vinkler og mytiske totalbilleder akkompagneres af Morricones soundtrack. Alt – historie, visuel stil og musik – går op i en højere enhed, herunder den modige casting af den blåøjede førsteelsker Henry Fonda i rollen som hensynsløs skurk.

Leone konstruerede filmens historie sammen med Dario Argento og Bernardo Bertolucci, efter at de tre havde gennemset utallige Hollywood-westerns. ’Vestens hårde halse’ er en filmskole i sig selv,” har Quentin Tarantino udtalt.