Seriøs og respekteret skuespiller, der ofte spiller litterære roller. I 1976 gik han ind i Steppenwolf Teatret i Chicago, og de mange teaterroller førte til Broadway. Her spillede han overfor Dustin Hoffman i stykket ”Death Of A Salesman”. Han debuterede i biograferne i 1984 med to anerkendte film, ”Places In The Heart” og ”The Killing Fields”. I ”Dangerous Liaisons” (1988) var han tilpas forførende og modbydelig som Vicomte Valmont, og han var atter en fremragende bad-guy i ”In The Line Of Fire” (1993). Der skete det usædvanlige i 1998, at en skuespiller fik en film opkaldt efter sig - den skæve og geniale ”Being John Malkovich”, hvor Malkovich spillede sig selv. Også I ”Shadow Of The Vampire” (2000) blev der rykket ved metaplanerne, og han udbyggede sin position som én af art-house publikummets foretrukne. Med ”Johnny English” (2003) vendte han dog tilbage til det mere jordnære.