‘Karen Blixen – en fantastisk skæbne’ er en film om en succesfuld, stærk og fandenivoldsk kvinde, som gik imod tidens normer. Blixen bidrager selv i gamle optagelser, og filmen indeholder interviews med blandt andre hendes svigerinde, Jonna Dinesen, hendes afrikanske tjener Tumbo, amerikaneren Judith Thurman, som har skrevet en Blixen-biografi, og skuespilleren Meryl Streep, som spillede Blixen i filmatiseringen af hendes mest berømte bog, ‘Den afrikanske farm’. Filmens instruktører har haft adgang til Blixens private fotografier og breve, hvoraf mange aldrig tidligere har været offentliggjort, og materialet er suppleret med nye optagelser fra Kenya, USA og Danmark. Hovedparten af musikken stammer fra Karen Blixens egen samling af lakplader.