Pilot: Den skarpe og intelligente FBI-agent Olivia Dunham og hendes makker John Scott får deres sag for, da de skal efterforske en række tophemmelige, dødbringende og uforklarlige mysterier. Da alle passagerer samt besætningen ombord på flight 627 fra Hamburg til Boston omkommer på rædselsvækkende vis, bliver FBI-agent Olivia Dunham tilkaldt for at efterforske sagen. Olivias partner og elsker, John Scott, opdager et livstruende kemisk udslip. Med hjælp fra den excentriske Dr. Walter Bishop, samt dennes søn Peter, afdækker Olivia hvad der virkelig hændte på den fatale flyvning.