"Kill the Irishman" er den sande historie om Danny Greene, den frygtløse, stolte og ondskabsfulde amerikanske forbryder med irske rødder, som tog kampen op mod den italienske mafia i 70-ernes Cleveland. Helvede bryder løs, når den overlegne, karismatiske, legendariske og svært tilgængelige forbryder starter en bandekrig, hvor utallige mafiamedlemmer slås ned. Det leder til et ophør af mafiaen, ikke bare i Cleveland, men også i Milwaukee, Kansas City og Los Angeles samt flere andre byer overalt i USA.