En gruppe af transkønnede, transvestitter og ciskønnede damer bliver udsat for et brutalt, transfobisk overfald, og beslutter sig en nat for at tage sagen i egne hænder. Med nyfunden selvtillid, overmod, og et par eksentriske venner tager de hævn ved hjælp af knive, lakerede negle og dybsorte catsuits. 'Ticked-Off Trannies With Knives' er en campet hyldest til 70’ernes og 80’ernes ‘exploitation/revenge’-film, fyldt med vovet dialog, spandevis af blod og ekstrem vold.